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  发表日期:2021年2月19日        编辑:天明   有223位读者读过此文 【字体:  
 
 

血友病基因治疗临床试验进展

2011年,Nathwani等报道了利用scAAV8-LP1-hFIXco载体治疗HB的临床试验,引起了业内的广泛关注。2014年该研究的安全性及有效性长期随访结果在《新英格兰杂志》上发表,高剂量组(2×1012 vg/kg)患者治疗时会出现ALT的短暂升高,但随后可恢复正常,患者的FIX活性在治疗后可提高至60%-70%,而且治疗效果可稳定维持。张磊教授表示,该研究被称为血友病基因治疗领域的“里程碑”。
Nathwani等研究的成功使更多的科学家和医学家投入基因治疗研究并尝试寻求突破。既往研究发现,R338A突变FIX(R338A-FIX)较野生型FIX(wt-FIX)的活性提高了3倍。2009年,研究者发现了一种天然存在的R338L突变(FIX-R338L-Padua),能够提高5~10倍FIX活性。基于此,研究者将R338A突变用于血友病基因治疗的载体优化,证明AAV-FIX-R338L在动物模型中能够产生更高水平的FIX。
2017年,使用携带FIX-R338L的优化载体SPK-9001治疗HB的临床试验取得了更好的疗效,10例患者接受5×1011 vg/kg治疗,没有AAV衣壳定向免疫反应的8例患者获得了稳定的FIX表达(如下图),并且无严重不良事件发生。
同年,HA的基因治疗也取得了进展,9例重型HA患者使用AAV5-hFVIII-SQ进行治疗,在7例高剂量组(6×1013 vg/kg)患者中,6例患者FVIII活性有效升高,出血事件显著减少。
2020年ASH会议上公布的III期HOPE-B研究数据,是HB基因疗法3期临床研究的首个数据,也是迄今为止规模最大的基因治疗的研究队列。54例(44例重型,10例中间型)HB患者在单剂量etranacogene dezaparvovec(AAV5-Padua hFIX变体;AMT-061)治疗后,FIX活性平均值(SD;min,max)迅速提高,从≤2%提高至第26周时的37.2%(±19.6;1.0,97.1),达到了研究的主要终点,安全性与既往研究一致。
Valoctocogene roxaparvovec是一种用于治疗血友病A的rAAV5-FVIII-SQ基因疗法。2020年ISTH会议上披露了Valoctocogene roxaparvovec(6×1013 vg/kg和4×1013 vg/kg)安全性和有效性的4年随访数据,研究结果显示,2个剂量组的所有患者分别在第4年和第3年依然未接受预防治疗,6×1013 vg/kg组5/6例患者在第4年无自发出血,4×1013 vg/kg组5/6例患者在第3年无自发出血,两组的FVIII使用率均下降96%,且安全性和耐受性良好。但是,研究中观察到FVIII活性随时间逐渐降低,由此该基因疗法的持久性受到了质疑,2020年8月FDA也因此拒绝了该疗法的上市申请。
此外,HA基因疗法Giroctocogene Fitelparvovec(SB-525)的I/II期临床试验最新结果也在2020年ISTH大会上公布。研究结果显示,第4队列(3×1013 vg/kg)的5例患者在第9周均达到稳态FVIII活性,中位FVIII活性水平(显色法)为64.2%,而且没有发生出血事件,所有患者无需额外FVIII输注。


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